Help het Levend Geneesmiddel vooruit

Immuuntherapie tegen genetische afwijkingen in acute myeloïde leukemie

In patiënten met acute myeloide leukemie (AML) ontstaat in het bloed een ophoping van kwaadaardige voorlopers van bepaalde witte bloedcellen. Dit wordt veroorzaakt door afwijkingen in hun DNA. Door deze genetische afwijkingen delen de cellen snel en rijpen niet goed uit waardoor ze slecht functioneren. Gezonde bloedcellen worden door deze cellen verdrongen. Wij onderzoeken of immuuntherapie ingezet kan worden om deze afwijkingen in het DNA aan te vallen en op die manier AML te bestrijden.

Veel AML patiënten hebben een genetische afwijking in het NPM1-gen dat verantwoordelijk is voor de kwaadaardige ontaarding. Wij zagen dat beschadiging van dit gen inderdaad leidde tot abnormale peptiden die in HLA op het oppervlak van AML-cellen gepresenteerd worden. We noemen deze afwijkingen neoantigenen. Om te onderzoeken of deze eiwitfragmenten kunnen worden aangevallen door het afweersysteem, zijn wij op zoek gegaan naar T-cellen met specifieke receptoren die deze NPM1 neo-antigenen kunnen herkennen.

In patiënten met acute myeloide leukemie (AML) ontstaat in het bloed een ophoping van kwaadaardige voorlopers van bepaalde witte bloedcellen. Dit wordt veroorzaakt door afwijkingen in hun DNA. Door deze genetische afwijkingen delen de cellen snel en rijpen niet goed uit waardoor ze slecht functioneren. Gezonde bloedcellen worden door deze cellen verdrongen. Wij onderzoeken of immuuntherapie ingezet kan worden om deze afwijkingen in het DNA aan te vallen en op die manier AML te bestrijden.

Veel AML patiënten hebben een genetische afwijking in het NPM1- gen dat verantwoordelijk is voor de kwaadaardige ontaarding. Wij zagen dat beschadiging van dit gen inderdaad leidde tot abnormale peptiden die in HLA op het oppervlak van AML-cellen gepresenteerd worden. We noemen deze afwijkingen neoantigenen. Om te onderzoeken of deze eiwitfragmenten kunnen worden aangevallen door het afweersysteem, zijn wij op zoek gegaan naar T-cellen met specifieke receptoren die deze NPM1 neo-antigenen kunnen herkennen.

Uit een gezonde donor hebben wij een T-cel geïsoleerd met een specifieke receptor die een NPM1 neo-antigen herkent. Met één T-cel kunnen natuurlijk geen patiënten worden behandeld. Van deze T-cel hebben wij de T-celreceptor gekarakteriseerd en uiteindelijk overgebracht naar T-cellen van patiënten. Zo kan het afweersysteem van de patiënt de eigen AML-cellen vernietigen terwijl gezonde cellen onbeschadigd blijven. Volgend jaar start een klinische studie waarbij AML patiënten behandeld gaan worden met deze NPM1 T-celreceptor.

Omdat niet alle patiënten het NPM1 neo-antigen op hun AMLcellen presenteren is promovendus Nadine Struckman op zoek naar T-cellen die andere neo-antigenen kunnen herkennen. AML patiënten hebben ook vaak genetische afwijkingen in het RUNX1- gen. Nadine heeft RUNX1-specifieke T-cellen geïsoleerd en onderzoekt nu of de T-cel receptoren van deze cellen ook reactief zijn tegen AML. Hiermee hopen we immuuntherapie mogelijk te maken voor zoveel mogelijk AML patiënten.

T-celtherapie na stamceltransplantatie

Het belangrijkste therapeutische effect van een stamceltransplantatie waarbij de patiënt stamcellen van een gezonde donor krijgt, wordt bereikt door een afweerreactie van donor T-cellen tegen de kwaadaardige cellen van de patiënt. Dit noemen we het Graft-versus-Leukemie (GvL) effect. Helaas kan deze afweerreactie ook tegen de gezonde weefsels van de patiënt gericht zijn, waardoor graft-versus-host-ziekte (GvHD) ontstaat. We weten dat het risico op GvHD direct na transplantatie het grootst is, omdat er dan veel weefselschade is door de voorbehandeling. Daarom wordt T-celdepletie toegepast. Hierbij worden de donor T-cellen grotendeels uit het transplantaat verwijderd. Hierdoor is het risico op GvHD veel kleiner, maar ook het GvL-effect. Om toch een GvL-effect te verkrijgen worden donor T-cellen een aantal maanden na transplantatie, wanneer de weefselschade hersteld is, alsnog toegediend door middel van een donorlymfocyteninfusie (DLI). Hierdoor kan wel een GvL-effect bereikt worden, maar met een lager risico op ernstige GvHD.

Toch zien we bij sommige patiënten ook na DLI ernstige GvHD ontstaan. Eva Koster (Landkroon fellowship) onderzoekt onder leiding van Stijn Halkes de effectiviteit van DLI’s en probeert factoren te identificeren die de balans tussen het ontstaan van GvHD en GvL na DLI bepalen. Ze heeft laten zien dat DLI’s bij de meeste patiënten het gunstige GvL-effect kunnen bewerkstelligen. Welke factoren een rol spelen bij de ontwikkeling van GvHD na DLI, is afhankelijk van wanneer de DLI gegeven wordt. Bij DLI’s die rond 3 maanden na transplantatie worden gegeven, vergroten bepaalde virusinfecties, die in die periode vaak optreden, het risico van GvHD. Deze virusinfecties spelen echter geen duidelijke rol meer als een DLI pas rond 6 maanden wordt gegeven. Op dat moment is vooral de aanwezigheid

van nog overgebleven patiëntcellen in het beenmerg sterk voorspellend voor het ontstaan van GvHD. Naar aanleiding van deze resultaten is een landelijke studie opgezet waarbij ook in andere academische ziekenhuizen gekeken zal worden of deze factoren voorspellend zijn voor het ontstaan van GvHD of GvL na DLI. Dit is van belang omdat in ziekenhuizen verschillende transplantatietechnieken worden gebruikt en DLI op andere tijdstippen na de transplantatie gegeven wordt. De bevindingen uit het LUMC-onderzoek en de landelijke studie zullen ertoe leiden dat DLI’s in de toekomst nog veiliger en efficiënter gegeven kunnen worden.