Hoe herstel je een beschadigd hart: nieuw mechanisme achter hartregeneratie in zebravissen ontdekt

Figuur 1: Gestructureerde, volwassen hartspiercellen in het zebravishart 60 dagen na schade. Credit: Phong Nguyen. Copyright: Hubrecht Institute.

Onderzoekers uit de groep van Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut) hebben zebravissen gebruikt om hun regeneratieve succes te verklaren. Ze ontdekten een nieuw mechanisme dat werkt als een schakelaar om hartspiercellen te matureren tijdens regeneratie. Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben vervolgens laten zien dat dit mechanisme een zeer vergelijkbaar effect op hartspiercellen van mensen had en dus evolutionair geconserveerd is. De resultaten van de studie, gepubliceerd in Science op 18 mei, laten zien dat bestuderen van natuurlijke hartregeneratie in zebravissen en het toepassen van deze kennis op humane hartspiercellen kan bijdragen aan de ontwikkelingen van nieuwe therapieën tegen hart- en vaatziekten.

Naar schatting sterven jaarlijks 18 miljoen mensen aan hart- en vaatziekten. Veel van deze sterfgevallen zijn gerelateerd aan hartaanvallen. Tijdens zo’n aanval belemmert een broedprop de toevoer van voedingsstoffen en zuurstof naar het hart. Hartspiercellen in het geblokkeerde deel van het hart gaan als gevolg hiervan dood, wat leidt tot hartfalen. Hoewel therapieën bestaan die symptomen bestrijden, is er een gebrek aan behandelingen die het verloren weefsel vervangen met functionele, volwassen cellen en daarmee patiënten kunnen genezen.

Zebravis als rolmodel

In tegenstelling tot mensen kunnen sommige dieren zoals zebravissen hun hart regenereren. Binnen 90 dagen na schade herstellen zij hun hartfunctie. Overlevende hartspiercellen slagen erin zich tijdens dit proces te delen en produceren zo nieuwe cellen. Dit unieke mechanisme is voor zebravissen een bron van nieuw weefsel om verloren hartspiercellen te vervangen. Eerdere studies hebben factoren geïdentificeerd die deze hartspierceldeling kunnen stimuleren. Wat er daarna gebeurt met de nieuwgevormde hartspiercellen is echter nog niet bestudeerd. Phong Nguyen, eerste auteur van de studie, legt uit: “Het is onduidelijk hoe deze cellen stoppen met delen en matureren zodat ze bij kunnen dragen aan normale hartfunctie. Het intrigeerde ons dat het nieuwe weefsel in het zebravis hart zonder problemen matureerde en in het bestaande hartweefsel integreerde”.

LRRC10 stimuleert maturatie

Om de maturatie van het nieuwe weefsel in detail te bestuderen, ontwikkelden de onderzoekers een techniek waarbij dikke plakjes van beschadigde zebravisharten buiten het lichaam in kweek werden gebracht. Hierdoor konden ze de dynamiek van calcium in de hartspiercellen live in beeld brengen. De beweging van calcium in en uit hartspiercellen is belangrijk voor de samentrekking van het hart en is een graadmeter van hun maturatie. Ze vonden dat, na deling, de snelheid waarmee calcium de hartspiercel in en uit ging veranderde. “De manier waarop calcium bewoog in de pas gedeelde cellen leek veel op de manier waarop dit in embryonale hartspiercellen gebeurt, maar over tijd vertoonden de cellen meer volwassen dynamiek van calcium. We ontdekten dat de dyad, een structuur die calcium reguleert in hartspiercellen, en één component in het bijzonder, genaamd LRRC10, bepaalde of hartspiercellen bleven delen of begonnen te matureren. Hartspiercellen zonder LRRC10 bleven immatuur en bleven delen,” vertelt Nguyen.

Van vis naar mens

Nadat Nguyen en zijn collega’s het belang van LRRC10 voor celdeling en maturatie in het zebravishart hadden vastgesteld, testten ze in samenwerking met andere instituten of hun vindingen ook vertaald konden worden naar zoogdieren zoals de mens. In het LUMC werd hiervoor  LRRC10 tot expressie gebracht in gekweekte hartspiercellen van mensen. De menselijke hartspiercellen waren afkomstig van humane pluripotent stamcellen gemaakt in het hiPSC hotel van het LUMC. Het bewijs dat LRRC10 ook belangrijk is in maturatie van menselijke hartcellen was geleverd door LUMC- onderzoekers: postdoc Giulia Campostrini onder leiding van Milena Bellin en Christine Mummery. Bellin: “Dit werk bouwt voort op onze eerder studies aan maturatie van cardiomyocyten: het was het fantastisch te zien dat de rol van LRRC10 geconserveerd is tussen mens en zebravis”.   LRRC10 veranderde de calciumhuishouding, verminderde celdeling en bevorderde maturatie van deze cellen op een vergelijkbare wijze als de onderzoekers zagen in zebravisharten. Nguyen: “Het was mooi om te zien dat de lessen die we geleerd hadden in de zebravis goed vertaald konden worden naar de mens. Dit biedt mogelijkheden voor het gebruik van LRRC10 in de context van nieuwe therapieën voor patiënten”.

Clinical impact

De resultaten van de studie, gepubliceerd in Science, laten zien dat LRRC10 door zijn rol in calciumhuishouding gebruikt kan worden om maturatie van hartspiercellen te bevorderen. Dit zou wetenschappers kunnen helpen die schade aan het hart proberen te verbeteren door gekweekte hartspiercellen in het hart te transplanteren. Hoewel deze potentiële therapie veelbelovend is, laten resultaten zien dat de cellen nog immatuur zijn en niet kunnen communiceren met de rest van het orgaan. Dit leidt tot hartritmestoornissen na transplantatie. “Er is nog meer onderzoek nodig om precies te definiëren hoe volwassen gekweekte hartspiercellen zijn na behandeling met LRRC10, maar het is mogelijk dat een toename in maturatie de integratie van getransplanteerde cellen bevordert,” vertelt Jeroen Bakkers, laatste auteur van de studie. Bakkers vervolgt: “Hiernaast zijn huidige modellen van hartziekten vaak gebaseerd op immature gekweekte hartspiercellen. Dit zou mogelijk een oorzaak kunnen zijn waarom 90% van de veelbelovende medicijnen uiteindelijk de kliniek niet bereikt. Onze resultaten wijzen erop dat LRRC10 ook deze modellen kan verbeteren”. LRRC10 zou dus een belangrijke bijdrage kunnen leveren om hartspiercellen te kweken die meer lijken op hun evenknie in het volwassen mensenhart en daarmee de ontwikkeling van nieuwe succesvolle therapieën tegen hart- en vaatziekten te bevorderen.

De studie is het resultaat van een samenwerking tussen het Hubrecht Instituut, LUMC, AMC, UMC Utrecht en Weizmann Instituut. De studie is gefinancierd met behulp van de Hartstichting, Dutch CardioVascular Alliance, Stichting Hartekind, de Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine (reNEW) en de European Research Counsil (CoG Mini-Heart).