No immunogenetic diversity in some forms of immunotherapy
Dr. Roderick Slieker, computational biologist, and Dr. Ferenc Scheeren, assistant professor.
&w=710&h=710)
Cancer immunotherapy
Part of our diversity is embedded within our genetic code, so is the diversity of the immune system (=immunogenetic diversity). In the field of cancer immunotherapy, significant progress has been made in recent years. Many methods used within immunotherapy are aimed at activating one's own immune system or removing a particular inhibitor of the immune system. Both approaches aim to kill very specifically the cancer cells and not the surrounding tissues. A commonly used method within immunotherapy uses unique properties of the Human Leukocyte Antigen (HLA).
What is a HLA protein?
- Human Leukocyte Antigen (HLA) is a protein found on the outside of all body cells except red blood cells.
- These membrane proteins can be compared to a passport. A passport by which the immune system recognizes the cells of its own body.
- Do the HLA proteins not match one's own body? Then the immune system is activated and a defense reaction occurs.
- Among other things, HLA matching also plays an important role in organ transplants.
Diversity HLA
There is a great diversity of HLA proteins. There are more than 25,000 different HLA variants, and within a family there is only a 25 percent chance that siblings are HLA-identical. The more distant you and your relative are, the more likely there are differences in HLA molecules. The differences become even greater when you compare populations. But there are also variants that are widely represented within a population group. For example, HLA-A*02:01 (HLA-A2) is most common in Europe and North America, and there are other variants that are widely represented in Africa, Asia or Australia.
Gut feeling
"There has been a realization/gut feeling within the research community for over a long time that there is a bias toward HLA-A2 in the development of HLA immunotherapy, " Dr. Scheeren said. "Our literature review substantiates that."
HLA-A2 occurs only in people of European and North American ancestry. And even within these populations, only 1 in 2 people has this variant. "This means that the vast majority of HLA immunotherapies will only work in a small subset of the world's population. For example, Tebentafusp, an immunotherapy for ocular melanoma, can only be given to half of our patients."
Bias, a necessary evil?
Most of the research on immunotherapy takes place in Europe and America. Many subjects are needed to demonstrate the effect of a new therapy. Scheeren: "It is therefore not unexpected that research is mainly conducted on the most common variant, namely HLA-A2. One option is to design the study to include several HLA variants. But then sufficient subjects per type of HLA must be able to participate in the study. But this is not a given. Another approach is to use the HLA-A2 study as a blueprint so that clinical trials with another variant can be fast-tracked. Another option is to give less frequent HLA variants the same status as a rare disease. That way, the effectiveness of therapy can be demonstrated through a shorter route. After all, rare diseases do not require extensive clinical trials, simply because there are not enough patients."
First step: awareness
"The first step toward more immunogenetic diversity is awareness, then anchoring in research. That requires money. "I would consider it a great development if genetic diversity becomes an important weighing factor in awarding research grants. In addition, I would suggest to review the laws and regulations concerning clinical research so that we create the possibility to safeguard diversity, also for HLA variants that occur infrequently. My personal mission? I want to prevent that 10 years from now, we would realize that we have developed therapies only for people of European or North American descent."
Want to know more about this research? Then read the publications in Scientific Reports and Cancer Discovery.
*This study came about through a collaboration between the LUMC Departments of Dermatology, Pathology, Hematology, Cell and Chemical Biology, and the Center for Future Affordable Sustainable Therapy development (FAST).
Diversiteit HLA
Er is een grote diversiteit aan HLA-eiwitten. Er zijn meer dan 25.000 verschillende HLA-varianten en binnen een gezin is er slechts een kans van 25 procent dat een broer of zus HLA-identiek is. Hoe verder je van elkaar afstaat, hoe groter de kans dat er verschillen in HLA-moleculen zijn. De verschillen worden nog groter als je bevolkingsgroepen met elkaar vergelijkt. Maar er zijn ook varianten die breed vertegenwoordigd zijn binnen een bevolkingsgroep. Zo komt 'HLA-A*02:01' (HLA-A2) vooral voor in Europa en Amerika, en zijn er andere varianten die veel vertegenwoordigd zijn in Afrika, Azië of Australië.
Onderbuikgevoel
"Er is binnen de onderzoekswereld al langer een besef dat er in de ontwikkeling van HLA-immunotherapie een bias richting HLA-A2 ontstaat", aldus dr. Scheeren. "Ons literatuuronderzoek onderbouwt dat."
HLA-A2 komt enkel voor bij mensen met een Europese en Noord-Amerikaanse afkomst. En zelfs binnen deze populaties heeft slechts 1 op de 2 personen deze variant. "Dat betekent dat het overgrote merendeel van de HLA-immunotherapieën enkel zal werken in een kleine subgroep van de wereldbevolking. Zo kan Tebentafusp, een immunotherapie voor oogmelanoom, maar aan de helft van onze patiënten gegeven worden."
Bias, een noodzakelijk kwaad?
Het merendeel van onderzoek naar immunotherapie vindt plaats in Europa en Amerika. Er zijn veel proefpersonen nodig om het effect van een nieuwe therapie aan te tonen. "Het is daarom niet raar dat er voornamelijk onderzoek wordt gedaan naar de meest voorkomende variant, namelijk HLA-A2. Een optie is om het onderzoek zo in te richten dat meerdere HLA-varianten worden meegenomen. Maar dan moeten er wel voldoende proefpersonen per type HLA kunnen deelnemen aan de studie. En dat is niet vanzelf sprekend. Een andere benadering is om het onderzoek naar HLA-A2 te gebruiken als blauwdruk zodat klinisch onderzoek met een andere variant versneld kan worden doorlopen. Een andere optie is om minder frequente HLA-varianten hetzelfde statuut te geven als een zeldzame ziekte. Op die manier kan de effectiviteit van de therapie via een kortere route aangetoond kan worden. Bij zeldzame ziekten hoeft men namelijk geen uitgebreide klinische studies te doen, simpelweg omdat er onvoldoende patiënten zijn", zegt Scheeren.
Eerste stap: bewustwording
"De eerste stap naar meer immunogenetische diversiteit is bewustwording, daarna verankering in onderzoek. Daar is geld voor nodig. "Ik zou het een mooie ontwikkeling vinden als genetische diversiteit een belangrijk wegingsfactor wordt in het toekenningen van onderzoeksubsidies. Daarnaast wil ik uitnodigen om de wet- en regelgeving omtrent klinische onderzoek tegen het licht te houden zodat we de mogelijkheid creëren om diversiteit te borgen, ook voor HLA-varianten die weinig voorkomen. Mijn persoonlijke missie? Ik wil voorkomen dat we ons pas over tien jaar realiseren dat we enkel therapieën hebben ontwikkeld voor mensen met een Europese of Noord-Amerikaanse afkomst."
Wil je meer weten over dit onderzoek? Lees dan de publicaties in Scientific Reports en Cancer Discovery.
*Deze studie is tot stand gekomen door een samenwerking tussen de LUMC afdelingen Dermatologie, Pathologie, Hematologie, Cel en Chemische biologie, en het Centre for Future Affordable Sustainable Therapy development (FAST).