LUMC researchers discover key to effective cancer immunotherapy
Lead authors of the study Marit van Elsas and Jim Middelburg.
&w=710&h=710)
Lead researchers Marit van Elsas and Jim Middelburg did their work at Leiden University Medical Center (LUMC) with help from KWF and the Oncode Institute. The result is now published in Cancer Cell.
Sjoerd van der Burg, Head of Experimental Cancer Immunology at the LUMC, is pleased with this new step in the development of immunotherapy: “Just like a bacterial infection, certain immune cells in our body can recognize, attack and destroy malignant tumor cells. In recent years we have continued on our search for ways to use this natural form of defense in the fight against cancer."
What are macrophages and CD8+ T cells?
A macrophage is a white blood cell that helps fight infections by destroying foreign cells or microorganisms, removing dead cells and activating other cells of the immune system (such as T cells, among others).
A CD8+ T cell, also called a “killer T cell,” is a subset of T cells that after activation by for examply by macrophages, is able to kill infected cells or tumor cells.
Suppressing the tumor
The extent to which immunotherapy succeeds depends on several factors. Van der Burg: “It has long been known that successful immunotherapy is related to the presence of tumor-killing CD8+ T cells in the tumor. But tumor tissue unfortunately also contains cells that suppress the defense against the tumor. In our study, we show that after recognizing cancer cells, CD8+ T cells use tumor-killing M1 macrophages to make a tumor disappear.”
M1 macrophages
How does that work? Tumor-killing CD8+ T cells produce signaling agents that cause macrophages, present throughout the human body, to come to the tumor. Arriving in the tumor, these macrophages start to develop into true “cell soldiers”: the tumor-killing M1 macrophages. They fight the tumor by making substances that suppress the growth of tumor cells, but also by eating the tumor. In addition, M1 macrophages produce signaling substances that in turn attract new CD8+ T cells to the tumor. Van der Burg: “In this way, a natural interaction is created within a patient's body that attacks a tumor, shrinks it and even makes it disappear.”
Call to caution
The LUMC study was conducted in mice but also applies to humans. The researchers show that CD8+ T cells and M1 macrophages are also present in tumor tissues from patients. “Patients respond better to immunotherapy when not only CD8+ T cells but also these macrophages are present in the tumor,” explains Sjoerd van der Burg. He continues: “This research represents an important step in addressing tumors that have already reached maturity. At the same time, it is also a call to be very cautious about treatments that suppress macrophage recruitment.”
How to proceed
The research team sees new possibilities. “We are thinking of developing a drug to recruit and activate these types of macrophages directly in the tumor without the presence of CD8+ T cells there.”
Tumor onderdrukken
In hoeverre immuuntherapie aanslaat, hangt af van diverse factoren. Van der Burg: "Het is al lang bekend dat een geslaagde immuuntherapie samenhangt met de aanwezigheid van tumordodende CD8+ T-cellen in de tumor. Maar in het tumorweefsel zitten helaas ook lichaamscellen die de afweer tegen een tumor onderdrukken. In onze studie tonen we aan dat CD8+ T-cellen na herkenning van kankercellen gebruikmaken van tumordodende M1-macrofagen om een tumor te laten verdwijnen."
M1-macrofagen
Hoe gaat dat in zijn werk? Tumordodende CD8+ T-cellen maken signaalstoffen aan waardoor macrofagen die in het menselijk lichaam aanwezig zijn naar de tumor komen. In de tumor aangekomen gaan deze macrofagen zich ontwikkelen tot ware 'cel-soldaten': de tumor dodende M1-macrofagen. Zij bestrijden de tumor door stoffen te maken die de groei van tumorcellen onderdrukken, maar ook door de tumor op te eten. Daarnaast maken M1-macrofagen signaalstoffen aan die op hun beurt weer nieuwe CD8+ T-cellen naar de tumor lokken. Van der Burg: "Op die manier ontstaat een natuurlijke wisselwerking binnen het lichaam van een patiënt die een tumor aanvalt, laat krimpen en zelfs doet verdwijnen."
Oproep
Het LUMC-onderzoek is uitgevoerd in muizen maar geldt ook voor mensen. De onderzoekers tonen aan dat in tumorweefsels van patiënten ook CD8+ T-cellen en M1-macrofagen aanwezig zijn. "Patiënten reageren beter op immuuntherapie wanneer niet alleen CD8+ T-cellen maar ook deze macrofagen aanwezig zijn in de tumor", licht Sjoerd van der Burg toe. Hij vervolgt: "Dit onderzoek betekent een belangrijke stap in de aanpak van tumoren die al tot wasdom zijn gekomen. Tegelijkertijd is het ook een oproep om zeer terughoudend te zijn met behandelingen die het aantrekken van macrofagen onderdrukken."
Hoe verder
Het onderzoeksteam ziet nieuwe mogelijkheden. "We denken aan de ontwikkeling van een medicijn om dit soort macrofagen direct in de tumor te rekruteren en activeren zonder dat daar CD8+ T-cellen aanwezig zijn."