Tumorlysis syndroom

Achtergrondinformatie

Achtergrond

Tumor Lysis Syndroom (TLS) is een groep van metabole verstoringen, veroorzaakt door het snel vrijkomen in de bloedbaan van intracellulaire metabolieten uit maligne cellen.

Definitie

Laboratorium TLS (LTLS)

2 of meer abnormale waarden van urinezuur, calcium, kalium en/of fosfaat ontstaan binnen 3 dagen voor tot 7 dagen na cytotoxische therapie:

• Serum urinezuur ≥ 0.476 mmol/l of 25% toename t.o.v. baseline
• Serum kalium ≥ 6.0 mmol/l of 25% toename t.o.v. baseline
• Serum fosfaat ≥ 1.45 mmol/l of 25% toename t.o.v. baseline
• Serum calcium ≤ 1.75 mmol/l of 25% afname t.o.v. baseline

Klinische TLS (CTLS)

Gedefinieerd als LTLS plus een of meer van de volgende klinische gevolgen die niet toe te schrijven zijn aan de chemotherapie zelf:

• Stijging serum kreatinine ≥1.5 keer normaal waarde.
• Hartritmestoornissen / plotseling hartdood.
• Epileptische insult.

Risicofactoren en schatting

Het risico op klinisch TLS kan voor de start van cytoreductieve therapie worden bepaald aan de hand van de combinatie van onderliggende ziekte, nierfunctie, laboratoriumonderzoek en soort cytoreductieve therapie. 

Diagnose en karakteristieken onderliggende ziekte

In navolging van Cair et al.(1)  zijn op basis van de onderliggende ziekte 3 risicogroepen te onderscheiden:

• Laag risico ziekte (LRD): minder dan 1% risico op TLS
  • Multipel myeloom
  • Indolente lymfomen
  • Hooggradige lymfomen met normaal LDH
  • Hodgin-lymfoom zonder bulky disease
  • CLL met <50x10⁹ leukocyten/l
  • CML chronische fase
  • AML met <25x10⁹ leukocyten/l en LDH < 2x ULN
    
    
• Intermediair risico ziekte (IRD): risico op TLS 1-5%
  • Agressief lymfoom en LDH ≥ ULN en zonder bulky disease
  • Lymfoblastair lymfoom, early stage (I/II) en LDH < 2x ULN
  • Burkitt lymfoom/leukemie, early stage (I/II) en LDH < 2x ULN
  • Hodgkin lymfoom bulky disease
  • CLL met ≥ 50x10⁹ leukocyten/l
  • AML met 25-100x10⁹ leukocyten/l en/of LDH ≥ 2x ULN
  • ALL met <100x10⁹ leukocyten/l en LDH < 2x ULN

• Hoog risico ziekte (HRD): risico op TLS > 5%
• Agressief lymfoom en LDH ≥ 2x ULN en bulky disease
• Lymfoblastair lymfoom, advanced stage (III/IV) en/of LDH ≥ 2x ULN
• Burkitt lymfoom/leukemie, advanced stage (III/IV) en LDH ≥ 2x ULN
• AML met ≥ 100x10⁹ leukocyten/l
• ALL met ≥ 100x10⁹ leukocyten/l en/of LDH ≥ 2x ULN

(Pre-existente) nierfunctiestoornissen of in laboratoriumonderzoek reeds tekenen TLS voor therapie

• Uitsluiten post renale obstructie door grote abdominale tumor massa
• Zo nodig plaatsing dubbel J plaatsing en/of nefrostomie
• Zo nodig overleg met nefroloog voor spoeddialyse 

Intensiteit van de therapie 
TLS kan bij elke vorm van behandeling optreden! 

Hoog risico op TLS:

• Intensief:
• bv. inductiekuren AML en ALL, hooggradige lymfomen (R-CHOP, R-DHAP), HL (BEACOPP), HD Methotrexaat
• Middelen waarvoor opbouwschema :
• bv. carfilzomib, venetoclax (zie onder preventie TLS), obinotuzuzmab

Preventie TLS

Maatregelen

De preventieve strategie hangt af van de inschatting van het risico op TLS

• Laag TLS-risico (LRD met klaring >60 ml/min en geen LTLS)
  • Meestal geen acties nodig, zeker niet bij niet-intensieve therapie
  • Overweeg monitoren (creatinine, kalium, calcium, fosfaat, bicarbonaat, LDH, urinezuur) en hydratie bij intensieve therapie
• Intermediair TLS-risico (LRD met klaring < 60 ml/min of LTLS) of (IRD met klaring >60 ml/min en geen LTLS)
  • Monitoren (creatinine, kalium, calcium, fosfaat, bicarbonaat, LDH, urinezuur) en hydratie (minimaal 1,5-2,0 l/m2 per 24 uur oraal of intraveneus)
  • Profylactisch allopurinol sowieso indien behandeling met intensieve therapie
• Hoog TLS-risico (IRD met < 60 ml/min of LTLS) of HRD (bij ALL/lymfoom: beeldvorming ter exclusie van  hydronefrose)
  • Monitoren (creatinine, kalium, calcium, fosfaat, bicarbonaat, LDH, urinezuur (na rasburicase urinezuur op ijs)) en hydratie (minimaal 1,5-2,0 l/m2 per 24 uur oraal of intraveneus) obligaat
  • Profylactisch met alleen allopurinol overwegen indien:
    * Niet-intensieve therapie gestart wordt, of
    * Intensieve therapie die past start (24-48 uur na de start met allopurinol en nierfunctie > 60 ml/min)
  • Rasburicase in andere gevallen

Advies preventie TLS venetoclax

• Iedere patiënt die venetoclax krijgt wordt ingedeeld in de TLS-risico categorie, welke aantoonbaar wordt besproken in MDO.
• Hoog risico patiënten moeten worden in het ziekenhuis en behandeld worden volgens de onderstaande tabel.

Aanvullende opmerkingen

Hydratie:

• Indien er overvulling ontstaat bij hydratie en diuretica nodig zijn, heeft het de voorkeur lisdiuretica te gebruiken (gezien ook effect op kalium-uitscheiding).Thiazide-diuretica verhogen urinezuur.
• Géén indicatie voor alkaliniseren van de urine. Alkaliniseren van de urine verhoogt de renale excretie van urinezuur. Echter, bij een pH van >6,5 daalt de oplosbaarheid van xanthine en hypoxanthine sterk, wat kan leiden tot het neerslaan van xanthine kristallen in de nieren met een obstructieve nefropathie tot gevolg. Er is geen bewezen voordeel van bicarbonaat. Als er toch voor alkaliniseren van de urine wordt gekozen, moet dit gestaakt worden zodra hyperfosfatemie ontstaat.

Allopurinol:

• Allopurinol is een xanthine oxidase remmer en remt de vorming van nieuw urinezuur door de remming van xantineoxidase. Het heeft echter geen effect op reeds aanwezig urinezuur en werkt bovendien traag.
• Innemen na de maaltijden, dit voorkomt maagdarmstoornissen.
• Dosering allopurinol:

• Allopurinol remt het metabolisme van azathioprine en mercaptopurine derhalve niet combineren: indien toch gewenst dan dienen beide cytostatica tot 25-30% gereduceerd worden
• Allopurinol mag niet gegeven worden bij Bendamustine. Gelijktijdig gebruik kan leiden tot Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. 
• Start allopurinol: 24 uur voor start kuur
• Staken allopurinol: Tot urinezuur genormaliseerd is of 24 uur na laatste chemotherapie. Advies: standaard 10 dagen voorschrijven bij poliklinische patiënten.
• Bij radiotherapie met grote tumorload start dag 1 t/m 5 van bestraling allopurinol

Rasburicase:

• Rasburicase is een recombinant uraatoxidase enzym en katalyseert de enzymatische oxidatie van urinezuur naar allantoïne, een wateroplosbare stof die gemakkelijk door de nieren wordt uitgescheiden. De halfwaardetijd is 16-21 uur. 
• Rasburicase blijft ongeveer 96 uur actief. 
• Rasburicase wordt tenminste 4 uur voor de eerste gift chemotherapie en/of 1e gift prednisolon toegediend. Bij verdere giften maakt het tijdsinterval tussen de rasburicase en de chemotherapie danwel prednisolon niet uit. Zo nodig herhalen als urinezuur stijgt of nierfunctie verslechterd.
• Urine niet alkaliniseren, dus geen natriumbicarbonaat. Alkaliniseren van de urine verhoogt de renale excretie van urinezuur. Kan leiden tot het neerslaan van xanthine kristallen in de nieren met een obstructieve nefropathie tot gevolg.
• Allopurinol en rasburicase niet combineren obv fase III onderzoek waarbij rasburicase alleen effectiever was dan combinatie met allopurinol.
• Contra-indicatie: zwangerschap, G6PD-deficientie en of andere cellulaire metabole aandoeningen die hemolytische anemie veroorzaken t.g.v. verhoogde H2O2 productie.
• Belangrijkste bijwerkingen: methemoglobinemie, hemolyse en anafylaxie. Dit zijn redenen om de rasburicase te staken.
• Dosering:
  o ALL: 1 dd 3 mg i.v., start > 4 uur voor start van chemotherapie. Dagelijks urinezuurspiegel

Behandeling TLS

In het geval van LTLS en CTLS hangt de behandeling die gekozen wordt af van de ernst van de afwijkingen. Behandeling is gericht op het voorkomen van schade aan de patiënt.

Behandeling van hyperuricaemia:

• Allopurinol starten, indien nog niet gedaan. Bij al bestaande nierinsufficiëntie bestaat de voorkeur voor Rasburicase.
• Rasburicase 3 mg i.v. herhalen (zie preventie van TLS).

De behandeling van de hyperkaliëmie, hypocalciëmie en hyperfosfatemie moet plaatsvinden volgens daarvoor vigerende richtlijnen (zie onder). Het verrichten van een ECG is obligaat, gezien ritme bewaking geïndiceerd kan zijn.

Bij het ontwikkelen van anurie kan dialyse aangewezen zijn.

• Overleg laagdrempelig met dienstdoende nefroloog over de behandeling van een ernstige hypocalciemie (calcium < 1.8 mmol/l), ernstige hyperfosfataemie (fosfaat > 2.0 mmol/l, ernstige hyperkaliemie (kalium > 5.5 mmol/l) of bij nierinsufficiëntie. Deze grenzen zijn niet absoluut. Bij nierinsufficientie hyperfosfataemie al behandelen bij waarden > 1.5 mmol/l.
• Hyperfosfatemie: fosfaatbinders: sevelamer (renvela®) 800 mg 3 dd 2 tabletten, vlak vóór of aan begin van de maaltijden innemen.
• Hypocalciemie: i.v. 1 a 2 ampullen calciumgluconaat of calcium levulaat in 500 cc glucose 5% in 4 uur. Eventueel gevolgd door continu infuus met 10-20 mmol/24 uur. Eventueel oraal: CalciChew 2 – 3 dd 1000 mg per os. Indien er ook een hyperfosfataemie bestaat bij voorkeur deze eerst omlaag brengen vanwege kan op neerslaan van calciumfofaat.
• Hyperkaliemie: Insulineglucosecombinatie: 10 – 20 EH insuline in 50 ml 50% glucose (of 125 ml 20% glucose) intraveneus in 30 min (verwachte daling: 1 mmol/l in 1 uur, effect: 10 – 20 min, duur: 4 – 6 uur, bij nierinsufficiëntie ≤ 10 EH insuline).
  Ionenwisselaars: natriumpolystyreensulfonaat (Resonium A) per os 15 – 30 g of 30 g rectaal als klysma, effect pas na 2 – 4 uur, zo nodig elke 4 – 6 uur herhalen.

Literatuur

• Cairo, M. S., & Bishop, M. (2004). Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. British journal of haematology, 127(1), 3–11.
• Het acute boekje
• Studie CLL
• Farmacotherapeutisch Kompas