Hemoglobinepathie

Pathofysiologie

Een thalassemie is het gevolg van een verminderde synthese van een globine keten (α, β, γ of δ), wat leidt tot een overmaat van de andere ketens en daardoor schade aan erytroïde precursors (ineffectieve erythropoiese) of aan rijpe erytrocyten (hemolyse). Het is het gevolg van een deletie of een mutatie:

1. Ineffectieve erythropoiese a.g.v. excess α- of β-ketens
2. Hemolyse
3. Sterk gestimuleerde erythropoiese met als gevolg:
     a. gestoorde skeletontwikkeling
     b. verhoogde intestinale ijzerabsorptie (bijdragend aan 4)
4. IJzerstapeling t.g.v. chronische transfusies met orgaanschade

NB: Ook dragers hebben verhoogde ijzerabsorptie en zijn 'at risk' voor ijzerstapeling!

Laboratoriumonderzoek

• Rood bloedbeeld: microcytose, hypochroom, target cells, toegenomen RDW
• Ferritine / transferrinesaturatie (TSAT)
• LDH, haptoglobine, bilirubine
• HPLC
• Ketensynthese
• Moleculaire diagnostiek

Behandeling

Doel

1. Verminderen anemie-gerelateerde complicatie (bv ernstig gestoorde skeletontwikkeling bij kinderen)
2. Verhogen HbF ter vermindering van de transfusie belasting
3. IJzerchelatie

Ad 1: Transfusies, foliumzuur 1 dd 5 mg.
Ad 2: Hydroxyureum 1 dd 500 mg gedurende 6 - 8 wk,

• Controleer bloedbeeld elke 2 wk
• O.g.v. bloedbeeld en kliniek dosis Hydroxyureum verhoging 500 mg elke 6 - 8 wk tot 1500 mg (in 2 doses)
• Acceptabele myelotoxiciteit: L > 2, Tr > 80

Ad 3: Zie ijzerstapeling en chelatietherapie.

Transfusiebeleid

• Afhankelijk van symptomen en mate beenmerg expansie
• Starten voor de leeftijd van 12 maanden vermindert de kans op allo-immunisatie
• Hypertransfusiebeleid: streef naar Hb 5.3 - 6.3 mmol/l
• CcEeK Compatibel
• Monitoring ijzerstapeling

N.B. Bij hypersplenisme, zich vaak uitend in een toename van de transfusiebehoefte, kan een splenectomie worden overwogen met bijbehorende preventie van infecties met gekapselde micro-organismen (CAVE tromboserisico en verhoogd perioperatieve morbiditeit en mortaliteit.)

Sikkelceltrait

HbAS is een veel voorkomende genetische afwijking, die in het oorspronkelijke verspreidingsgebied (Afrika ten zuiden van de Sahara, Midden Oosten, Middellandse Zeegebied en India) bij 5 - >40% van de populatie wordt gevonden, en veroorzaakt over het algemeen geen klinische symptomen noch anemie. De frequentie is gerelateerd aan het voorkomen van malaria. Er zijn zeldzame casussen beschreven met crises bij trait patiënten in situaties van extreme stress, dehydratie en sterke verlaging van de zuurstofsaturatie. De enige frequent beschreven afwijking bij patiënten met trait is self-limiting episodes van pijnloze hematurie (ongeveer 3%). Het rode bloedbeeld is normaal, er is geen sprake van hemolyse en de erytrocyten hebben een normale levensduur. Hb elektroforese toont 40 - 45% HbS.

Diagnostiek eerste consult

1. Hb, MCV, leukocyten, trombocyten, reticulocyten, rood bloedbeeld
2. Hb-typering (HPLC), alfa-thalassemie onderzoek, DNA-diagnostiek
3. Uitgebreide bloedgroep typering
4. Bilirubine (direct/totaal), LDH, kreatinine, ASAT, ALAT, AF, GGT, ferritine/transferrinesaturatie (TSAT)
5. Parvovirus B19 virusserologie
6. Hepatitis B, C
7. HIV
8. Genetische counseling (bij voorkeur verwijzing naar klinisch geneticus)

Monitoren orgaanschade

De levensverwachting van patiënten met sikkelcelziekte is beperkt als gevolg van orgaanschade. Door systematische screening kan orgaanschade in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd en kunnen preventieve maatregelen worden genomen. De incidentie van orgaanschade is in de meeste gevallen niet gerelateerd aan de klinische presentatie. Dit vormt de reden dat bij alle patiënten met sikkelcelziekte systematische screening op secundaire orgaanschade moet plaatsvinden.

Acute vaso-occlusieve crise (VOC)

Ruim 15% van de patiënten met sikkelcelziekte heeft meer dan 1 VOC per jaar waarvoor opname noodzakelijk is. Daarentegen heeft een kwart van de patiënten nooit een crisis waarvoor opname noodzakelijk is. Het is van belang te onderkennen dat een VOC een zeer pijnlijke acute complicatie is waarvoor in de meeste gevallen behandeling met opiaten noodzakelijk is.
Gezien het verminderd concentrerend vermogen van de nieren bij patiënten met sikkelcelziekten en de noodzaak van een goede hydratietoestand wordt hyperhydratie geadviseerd gedurende 72 uur. Langdurige voortzetting van hyperhydratie leidt bij veel patiënten tot overvulling als gevolg van een verminderde hartfunctie. Bij patiënten die zich presenteren met een acuut chest syndroom wordt een restrictiever vochtbeleid geadviseerd (1,5 liter/24 uur).

Diagnostiek VOC

• Bloedbeeld, reticulocyten, differentiatie
• Hemolyse parameters
• Nierfunctie, elektrolyten
• Arteriële bloedgas
• Bloed-, urine en/of sputumkweek
• Beeldvorming: op indicatie X-thorax, echo-abdomen

Behandeling VOC

1. Adequate pijnbestrijding (in thuissituatie)
    a. Paracetamol 1000 mg 3-4 dd
    b. (NSAID’s)
    c. Tramadol 50-100 mg 3 dd
    d. Morfine retard 10-20 mg 2 dd

Adequate pijnstilling (starten binnen 30 min. na binnenkomst SEH):

    e. Indien onvoldoende effect a. t/m d en geen geïndividualiseerd behandelplan: start morfine 0.1 mg/kg i.v./s.c., elke 20-30 min tot controle pijn (pijnscore <7) of dipidolor 10 - 20 mg i.v.
    f. Hierna bij voorkeur PC, anders morfine 1 - 2 mg/kg/24 uur, zn voor doorbraak 0.1 mg/kg bolus extra, alternatief: dipidolor 10 - 20 mg 4 - 6 dd
    g. Adjuvant non-opioide analgetica en/of anxiolytica iom pijnteam (overweeg clonidine en/of ketamine)

NB : Liever geen pethidine i.v.m. gevaar van insulten (neurotoxiciteit)

2. Hydratie: 3  l/24 uur gedurende 72 uur (cave: overvuling), voorkeur NaCl 0,65%

NB: bij acute chest syndroom restrictiever vochtbeleid (1,5 l/24 uur)

3. Zuurstof indien saturatie <95%
4. Standaard trombose profylaxe
5. Behandeling van etiologische factor (infectie)

Bloedtransfusie

• Bij sikkelcelziekte is anemie op zichzelf geen indicatie voor transfusie. Ondanks het ontbreken van bewijs, wordt in de klinische praktijk een absolute ondergrens gehanteerd van 3,5 mmol/L. Bij ernstige klinische situaties  (waarbij vooral HbS reductie gewenst is) verdient erytrocytaferese/wisseltransfusie de voorkeur. Een eind Hb > 6.5 mmol/l dient vermeden te worden om hyperviscositeit te voorkomen. Zowel voor acute als chronische transfusies wordt een HbS nagestreefd van <30%. In stabiele situaties kan bij volwassen patiënten een streef HbS % van <50% worden aangehouden. Bij HbSC patiënten dient het HbS opgeteld te worden bij het HbC (dus HbS + HbC < 60%).
• Sikkelcel patiënten dienen ABO-Rhesus, Kell, Duffy A, en indien mogelijk ook Jk(b) en MNS compatibel bloed dienen te ontvangen ter preventie van allo-immunisatie (aanbeveling CBO richtlijn bloedtransfusie beleid).  
• Parvo B19 veilig bloed (van een bloeddonor met IgG antistoffen tegen Parvo) wordt geadviseerd bij patiënten met sikkelcelziekte die Parvo B19 IgG negatief zijn. Parvo B19 virus infecties kunnen bij patiënten met een hemolytische anemie leiden tot een passagiere aplasie van de erytroïde voorlopercellen.  
• Bloedtransfusies kunnen gepaard gaan met complicaties, waaronder allo-immunisatie, verlate hemolytische transfusiereactie, ijzerstapeling, overdracht van infecties, decompensatio cordis en stijging van de viscositeit van het bloed. Om die reden dienen bloedtransfusies weloverwogen toegediend te worden.

Indicaties acute transfusie (top up)

1. Symptomatische anemie
2. Hb < 3.5 mmol/l
3. Miltsequestratiecrise
4. Aplastische crise
5. Acute chest syndrome (afhankelijk ernst)
6. Preoperatief (afhankelijk ingreep)

Indicaties acute erytroferese/wisseltransfusie

1. Acute chest syndrome (afhankelijk ernst)
2. Acute cholestatische levercrise
3. Acuut CVA
4. Multi-orgaanfalen
5. Preoperatief (afhankelijk ingreep)

NB: Bij wisseltransfusies of acute transfusie indicaties wordt in de regel een HbS < 30% en een Hb van 6.0 nagestreefd.

Indicaties chronische erytrocytaferese/wisseltransfusie

1. Acuut ischemisch CVA
2. Primaire preventie van ischemisch CVA
3. Secundaire preventie ischemisch CVA
4. Zeer frequente VOC, niet reagerend op hydroxycarbamide

Rekenformule voor wisselvolume volwassenen

Tabel wisselvolume kinderen

Hyperhemolyse

• Hyperhemolyse is het ontstaan van een ernstige anemie, waarbij het Hb daalt na transfusie en de hemolyseparameters verhoogd zijn.  Bij een hemolytische transfusiereactie zonder hyperhemolyse, kan antilichaam compatibele transfusie een optie zijn bij een dwingende transfusie indicatie.
• Bij een patiënt met hyperhemolyse dienen erytrocyten transfusies primair vermeden te worden. De transfusie gerelateerde hemolyse kan geremd worden met immuunglobuline infusie (1 g/kg gedurende 2 dagen), en steroïden (1 mg/kg) in de eerste lijn. Als tweede- en derdelijns behandeling kunnen Rituximab (375 mg/m2, 1x/week gedurende 4 wk) en eculizumab (900 mg 1x/week, gedurende 2 weken) overwogen worden.  Met erytropoëtine kan de eigen aanmaak worden gestimuleerd. Bij een hemolytische transfusiereactie dient onderzoek naar nieuw ontwikkelde allo-antistoffen ingezet te worden.

Hydroxycarbamide

Hydroxycarbamide is het enige geneesmiddel waarvan aangetoond is dat het VOC kan verminderen. In verschillende observationele en gerandomiseerde studies is aangetoond dat het gebruik van hydroxycarbamide het aantal VOC en de incidentie van acute chest syndrome grofweg halveert. Tevens leidt het gebruik van hydroxycarbamide tot een verhoging van het Hb gehalte en afname van de mate van hemolyse. Het voorkomen van orgaanschade door hydroxycarbamide is niet overtuigend aangetoond. In enkele observationele studies werd wel een verbeterde overleving gezien bij patiënten die hydroxycarbamide gebruikten. Het werkingsmechanisme van hydroxycarbamide berust op het verhogen van het foetaal Hb (HbF), maar andere effecten bestaan uit verminderde adhesie van bloedcellen aan de vaatwand, verbeterde NO beschikbaarheid en afname van de hemolyse.
In alle gevallen dient rekening te worden gehouden met toxiciteit van hydroxycarbamide. Belangrijke bijwerkingen zijn leukopenie, ulcera aan de enkel (in het bijzonder aan de laterale zijde), koorts en longinfiltraten. Van hydroxycarbamide zijn teratogene effecten beschreven en het is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen of premenopauzale vrouwen zonder effectieve anticonceptie. Hydroxycarbamide leidt bij mannen tot een verminderde spermatogenese en dient 3 maanden voor de conceptie gestaakt te worden. Mannen met sikkelcelziekte en oligospermie hebben een kleine kans om na het staken van hydroxycarbamide om onvruchtbaar te blijven. Semen preservatie kan overwogen worden voor start van hydroxycarbamide.

Indicaties voor hydroxycarbamide behandeling

• Patiënten met HbSS/HbSβ0 met ≥3 ernstige vaso-occlusieve pijn crises per jaar. 
• Patiënten met HbSS/HbSβ0 met sikkelcel gerelateerd pijn die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven.
• Patiënten met HbSS/HbSβ0 met status na een ernstig of een recidiverend acuut chest syndroom 
• Patiënten met HbSS/HbSβ0 met ernstige symptomatische anemie die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven 
• Patiënten met HbSS/HbSβ0 met chronische nierinsufficiëntie en erytropoëtine gebruik
• Bij patiënten met andere vormen van sikkelcelziekte kan bij bovenstaande indicaties hydroxycarbamide overwogen worden in overleg met een expertisecentrum.
  
  

Dosering hydroxycarbamide behandeling

• Startdosering voor volwassen patiënten met HbSS/HbSβ0 15 mg/kg/dag (afronden op 500 mg) en ophogen (500 mg a 8 weken) opgeleide van kliniek en laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, leveren nierfunctie) met een streefdosering van 25 mg/kg. 
• Bij chronische nierinsufficiëntie 5-10 mg/kg/dag 
• Dosisreductie wordt geadviseerd als neutrofielen en/of trombocyten <1,25 x 10⁹/L en <80 x 10⁹/L

Perioperatieve zorg

Chirurgische ingrepen zijn geassocieerd met het optreden van complicaties bij patiënten met sikkelcelziekte. In een grote observationele studie (Koshy, Blood 1995) traden sikkelcel gerelateerde complicaties zoals VOC, acute chest syndrome en CVA in 0-18,6% van de patiënten met homozygote sikkelcelanemie op afhankelijk van de ingreep. Niet sikkelcel gerelateerde complicaties zoals koorts, infectie, trombose, bloeding en dood kwamen in 5,7 – 26,2% van de patiënten met homozygote sikkelcelanemie voor. In een recente gerandomiseerde studie werd de effectiviteit van preoperatieve bloedtransfusies ter preventie van sikkelcelgerelateerde complicaties aangetoond (Howard Lancet 2013) aan de hand van een preoperatief ingeschat operatierisico.

Peroperatief dient gestreefd te worden naar normothermie en een goede hydratietoestand (kinderen 2 liter/m² en volwassenen 3 liter per 24 uur). Het gebruik van een tourniquet om onder bloedleegte te opereren moet afgewogen worden tegen de risico’s op sikkelcelziekte gerelateerde complicaties (crisis, trombose).

Preoperatief wordt een inschatting gemaakt van het risico van de ingreep: 

Postoperatief ligt het focus op adequate pijnstilling en goede hydratie (kinderen 2 liter/m² en volwassenen 3 liter per 24 uur) en adequate tromboseprofylaxe bij volwassenen.

Infectieprofylaxe

Met name patiënten met HbSS of HbSβ0 thalassemie hebben vanaf de leeftijd van 6 maanden geen functionerende milt meer. Vóór de introductie van profylactische penicilline was sepsis de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen jonger dan 3 jaar, met een mortaliteit van 10%. Een gerandomiseerde studie liet zien dat penicilline profylaxe 84% reductie gaf van infecties. Bij patiënten met een samengesteld heterozygote vorm van sikkelcelziekte zoals HbSC of HbSβ+ thalassemie, is het risico op infecties onduidelijk. Verschillende studies laten zien dat het gevaar op infectieziekten op de jonge leeftijd niet verhoogd lijkt maar er wordt toch geadviseerd het zelfde beleid toe te passen omdat functionele asplenie ook bij deze patiënten kan ontstaan en aanleiding kan geven tot fatale infecties.

• Pneumovax iedere 5 jaar
• Jaarlijks griepvaccinatie
• Eenmalig Act-Hib en NeisVac C
• On-demand amoxicilline/clavulaanzuur 3 dd 625 mg (bij allergie claritromycine 1 dd 500 mg)
• Malariaproylaxe bij reizen naar endemische gebieden

Anticonceptie

Oestrogeen houdende orale anticonceptie is een relatieve contra-indicatie in verband met de verhoogde tromboseneiging bij patiënten met sikkelcelziekte.
Voor anticonceptie wordt progestagene anticonceptie (depot preparaat) of een levonorgestrel-houdend intra uterine device (IUD) geadviseerd.  

Zwangerschap en SCD

Sikkelcelziekte, kinderwens en zwangerschap

Doel

Begeleiding zwangerschap, bevalling en kraambed van patiënten met sikkelcelziekte ter voorkoming maternale en/of foetale complicaties.

Inleiding
Sikkelcelziekte is een ernstige aangeboren vorm van hemolytische anemie, die gepaard gaat met diverse soms levensbedreigende acute complicaties als ook chronische orgaanschade. Zwangerschap bij patiënten met sikkelcelziekte is geassocieerd met een verhoogd risico op een scala van maternale en foetale complicaties. Deze handleiding beoogt ondersteuning te bieden aan de begeleiding van zwangere sikkelcelpatiënten ten einde de kans op maternale en/of foetale complicaties zo klein mogelijk te maken, als mede een kapstok te bieden voor meest voorkomende complicaties gedurende de zwangerschap, de bevalling en het kraambed.

Verantwoordelijkheden/bevoegdheden

De begeleiding van een zwangere patiënte met SCZ dient plaats te vinden in een Sikkelcel Expertisecentrum door een multidisciplinair team bestaande uit een gynaecoloog, internist-hematoloog, een specialistisch sikkelcel verpleegkundige, een neonatoloog, een anesthesioloog en indien nodig een cardioloog en een longarts.

Uitvoering

Preconceptionele fase

Preconceptionele counseling risicopopulatie

Drager en SCZ patiënte dienen kinderwens kenbaar te maken bij HA of hematoloog. Het is noodzakelijk dat ook zijn/haar partner onderzocht wordt op aanwezigheid van (dragerschap van) een hemoglobinopathie. Nadat het hemoglobinopathie onderzoek (met aanvullend DNA-onderzoek) bij drager/SCZ patiënt en partner verricht is, kan het risico op SCZ voor het nageslacht berekend worden. De ouders kunnen dan een geïnformeerde beslissing nemen: het risico op een aangedaan kind aanvaarden of kiezen voor prenatale diagnostiek.

Onderdelen preconceptionele screening

• Verifiëren of partner diagnostiek heeft plaatsgevonden. In geval van hemoglobinopathie verwijzing naar klinisch geneticus t.b.v. uitleg mogelijkheden/risico’s om i.g.v. zwangerschap prenatale diagnostiek en eventueel zwangerschap beëindiging te bespreken.
• Inventariseren beloop van eventuele vorige zwangerschappen;
• Beoordelen cardiopulmonale conditie d.m.v. anamnese en lichamelijk onderzoek met op indicatie consultering van cardioloog en/of longarts;
• Beoordeel en behandel zo nodig ijzerstapeling eerst indien mogelijk. Streef hierbij naar een ferritine < 1000 ug/L
• Stop met hydroxyureum, ACE- remmers,  AT-2 receptor blokkers en ijzerchelatie 3 maanden voor de zwangerschap; en adviseer contraceptie als zwangerschap niet wenselijk is;
• Verricht een uitgebreide bloedgroep typering en test op irregulaire antistoffen;
• Kijk naar factoren welke geassocieerd zijn met potentieel meer complicaties gedurende de zwangerschap, welke zijn meerlingzwangerschap, leeftijd > 25 jaar, alloimmunisatie, frequente pijn crises, VTE in de voorgeschiedenis, pulmonale hypertensie, genotype SS of S/beta-thal, gecompliceerde zwangerschap in VG, leuko- en of trombocytose en een basale O2 saturatie < 94%;
• Geef uitleg over potentiele risico’s en de noodzaak van ondersteuning d.m.v. bloedtransfusies

Antenatale diagnostiek
Het is van belang om vroeg in de graviditeit te onderzoek of de foetus een vorm van SCZ heeft. Voor een vlokkentest moeten de ouders vanaf de 7e week van de zwangerschap verwezen worden naar een Klinisch Genetisch Centrum. Bij een vlokkentest wordt in de 12e week van de graviditeit een kleine hoeveelheid weefsel uit de placenta afgenomen, de uitslag duurt ongeveer 3 weken.  Abortus provocatus kan omstreeks de 14e week van de zwangerschap verricht worden. Bij een vlokkentest is het risico op spontane abortus 0.5%.

Begeleiding tijdens de zwangerschap

Begeleiding tijdens graviditeit
De begeleiding van een zwangere patiënte met SCZ vindt plaats door een multidisciplinair team bestaande uit een gynaecoloog, internist-hematoloog, een neonatoloog, een anesthesioloog en indien nodig een cardioloog en een longarts.

Een SCZ patiënte heeft tijdens de graviditeit een verhoogd risico op:
1. Anemie (hemolytische-, aplastische crises);
2. Pijnlijke botcrises;
3. Acute chest syndroom;
4. rombo-embolische complicaties, mede t.g.v. hypercoagulabiliteit door SCZ;
5. Pre eclampsie, zwangerschapshypertensie;
6. Urineweginfecties (asymptomatisch);
7. Foetale complicaties. Intra-uteriene vruchtdood, pre- en dysmaturititeit.

Richtlijn behandeling tijdens graviditeit

• Medicatie: foliumzuur 1 dd 5 mg, vanaf week 12 ascal 1 dd 80 mg, bij VTE in de VG start LMWH profylaxe (Fraxiparine 2850 IE anti-Xa (= 0,3 ml) 1 dd s.c.).
• Hematologische controle bij voorkeur iedere 6 weken met aandacht voor de eventuele aanwezigheid van complicaties, controle bloedbeeld, lever- en nierfunctie en urine sediment/kweek; behandel eventuele bacteriurie
• Streef Hb bij ongecompliceerde zwangerschap zonder risicofactoren op complicaties is > 4.5 mmol/L
• Bij complicaties in de zwangerschap of meerdere risicofactoren op complicaties overweeg te starten met wisseltransfusies met een streef Hb > 6.0 mmol/L en een HbS% < 30; Interval RBCx is 4 – 6 weken;
• Intensieve obstetrische follow-up en monitoring foetale groei (28, 32, 36 wk of frequenter bij afbuigende groei met aanvullend doppleronderzoek van de navelstrengarterie op indicatie)
• Bespreek bevallingsplan in het begin van het 3de trimester in MDO met hematoloog, gynaecoloog en kinderarts (z.n. ook andere specialisten);

Behandeling pijn crisis gedurende de zwangerschap

• Neem patiënte op in het ziekenhuis bij voorkeur op de afdeling gynaecologie en verloskunde
• Start paracetamol oraal of i.v., start met opiaten (zie tevens protocol…) liefst m.b.v. een PCA pomp
• Start ruime hydratie
• Verricht aanvullend onderzoek naar uitlokkende factoren; start laagdrempelig met antibiotica bij het vermoeden van een infectie
• Monitor patiënte iedere 30 min t.a.v. ademhaling, sedatie niveau en pijnscore;
• Monitor foetus d.m.v. luisteren hartfrequentie dagelijks tijdens de opname, of CTG va AD 24 weken
• Cave ontwikkeling Acute Chest Syndroom (ACS) m.n. als sprake is van koorts in combinatie met hoesten, thoracale pijn en tachypnoe met als dd pneumonie, longembolie en hartfalen; Overweeg in geval van ACS een wisseltransfusie.
• De hematoloog is in medebehandeling en komt dagelijks langs

Begeleiding bevalling

• Bevalling dient indien mogelijk in het ziekenhuis onder monitoring van moeder en kind plaats te vinden, bij voorkeur in week 38 – 40. Voor patiënten met SCZ gelden dezelfde medische indicaties voor het eventueel doen van een sectio als niet-SCZ patiënten;
• Standaard obstetrisch beleid. Foetale bewaking met continue CTG Registratie;
• Voorkom hypothermie en zorg voor voldoende hydratie;
• Overweeg epidurale anesthesie ter verlichting van pijn en angst;
• Geef eventueel O2 ondersteuning (streefsaturatie > 94%);
• I.g.v. SC verricht indien mogelijk eerst een RBCx, dan wel geef een top-up transfusie met als streef Hb > 6.0 mmol/L;

Kraambed

• Op indicatie extra zuurstof, hydratie en pijnstilling (in principe zijn in deze fase weer NSAID’s toegestaan);
• I.g.v. SC gedurende 6 weken LMWH trombose profylaxe (Fraxiparine 2850 IE anti-Xa (= 0,3 ml).
• Obstetrische en hematologische evaluatie binnen 1 week na ontslag;
• Hydrea pas opstarten als er geen borstvoeding meer gegeven wordt;
• Start anticonceptie

Referenties

Boga C., Ozdogu H. Pregnancy and sickle cell disease: A review of the current literature. Crit Rev Oncol/Hematol 98 (2016): 364 – 374

Peters M., Heijboer H. Sikkelcelziekte, kinderwens en zwangerschap

Acute chest syndrome

• Acute chest syndrome is de meest voorkomende ernstige complicatie van sikkelcelziekte en kent een hoge mortaliteit. Acute chest syndrome komt bij patiënten met een ernstige vorm van sikkelcelziekte frequent voor. Tweeëndertig procent maakt gedurende het leven een acute chest syndrome door. Voor patiënten met HbSC en HbSB+ thalassemie is dit 18%.
• Acute chest syndrome is een acute pulmonale aandoening, gekenmerkt door een nieuw ontstaan pulmonaal infiltraat op de thoraxfoto  met klinische symptomen (o.a. hoesten, dyspneu, tachypnoe, pijn bij de ademhaling, tachycardie, hypoxie en koorts). Gezien deze definitie is iedere pneumonie bij een patiënt met sikkelcelziekte een acute chest syndrome . 
• Bij patiënten met een acute chest syndrome wordt geadviseerd de zuurstofsaturatie > 95% te houden, antibiotische therapie te starten (cefalosporine + macrolide), adequate pijnstilling te geven en de hydratie te beperken tot 1.5-2 l/dag. Top up erytrocytentransfusie of erytroferese/wisseltransfusie dient te worden overwogen bij snel toenemende zuurstof behoefte en/of dyspneu. 
• Ter preventie van een recidief acute chest syndroom wordt hydroxycarbamide aangeraden indien sprake is van een ernstig of herhaald voorkomen van acute chest syndrome. Bij niet verdragen van hydroxycarbamide wordt een chronisch erytroferese/wisseltransfusie beleid aanbevolen.

Priapisme

• Start adequate hyperhydratie met NaCl 0,65% en vraag de uroloog in consult voor evaluatie en behandeling.  
• Preventie: finasteride 5 mg/dag en indien effectief kan de dosis afgebouwd worden op geleide van kliniek tot 1 mg/dag. Sildenafil 25 mg/dag.

Retinopathie

• Consult oogarts iedere 3-5 jaar voor alle patiënten met sikkelcelziekte vanaf 15 jaar, en frequenter als retinopathie is vastgesteld. 
• Bij proliferatieve retinopathie is lasercoagulatie geïndiceerd.

Pulmonale hypertensie

• 1x/3 jaar echocardiografie met tricuspid regurgitation velocity (TRV) 
  o TRV 2,5 - 2,9 m/s alleen katheterisatie bij klachten en anders echo jaarlijks herhalen 
  o TRV ≥ 2,9 m/sec, consulteer een longarts of cardioloog met pulmonale hypertensie expertise voor rechter hartkatheterisatie en overweeg behandeling 
  o Overweeg bij PH hydroxycarbamide of wisseltransfusie om hemolyse te verminderen

Levercrisis

• Een levercrisis kan onderscheiden worden in acute lever sequestratie of acute intrahepatische cholestase. Acute leversequestratie kenmerkt zich door pijnlijke leververgroting en een daling in het hemoglobine van > 1,2 mmol/L zonder andere verklaring. Het is een zeldzame complicatie die overwogen dient te worden bij pijn in de rechter bovenbuik. 
• Acute intrahepatische cholestase kenmerkt zich door acute pijn in de rechterbovenbuik, toenemende icterus, vergrote lever en extreme hyperbilirubinemie (zowel ongeconjugeerd als geconjugeerd). De leverenzymstoornissen zijn variabel en er kunnen ook stollingsstoornissen optreden (verlengde aPTT en PT)
• Het onderscheid met galsteenlijden wordt gemaakt door het uitsluiten van intra- of extrahepatische galwegobstructie bij stenen. De mortaliteit van patiënten met een ernstige vorm van intrahepatische cholestase is hoog. 
• Bij een acute leversequestratie start vochttoediening intraveneus. Corrigeer ernstige Hb daling met bloedtransfusie.  
• Bij een acute intrahepatische cholestase is het advies een sikkelcelexpert te raadplegen voor acute Erytrocytaferese/wisseltransfusie.

Avasculaire botnecrose

• Wordt bij ongeveer 10% van de patiënten vastgesteld, waarbij patiënten met HbSS en een relatief hoog Hb, bijv. als gevolg van een bijkomende alpha thalassemie het hoogste risico hebben. 
• Bij continue of intermitterende pijn wordt een conventionele röntgenfoto geadviseerd, indien niet afwijkend een MRI. 
• Behandeling met pijnstilling, fysiotherapie en verwijzing naar orthopedie met specifieke expertise.

Galsteenlijden

• De prevalentie van galstenen neemt toe met de leeftijd van 12% bij 2-4 jarigen, 43% bij 15-18 jarigen en 70-75% op de volwassen leeftijd. Ondanks dit frequente voorkomen treedt acute cholecystitis slechts in 10% van alle patiënten op. 
• Bij asymptomatisch galsteenlijden is het beleid expectatief 
• Bij symptomatisch galsteenlijden is een laparoscopische cholecystectomie geïndiceerd. Evt. voorafgegaan door bloedtransfusie of erytrocytaferese/wisseltransfusie  (zie perioperatieve zorg). 

Nefropathie

• Bij ernstige vormen van sikkelcelziekte (HbSS en HbSB0 thalassemie) is in een cohort van volwassen patiënten met een mediane leeftijd van 25 jaar, bij 33.9% sprake van microalbuminurie.
• Bij een microalbumine/kreatinine ratio > 2.5 mg/mmol bij mannen en > 3.5 mg/mmol bij vrouwen dient een ACE inhibitor of een angiotensine receptor blokker gestart te worden.  
• Vasculaire risicofactoren inventariseren: controle van bloeddruk (streefbloeddruk 120/70), cholesterolgehalte en nuchtere glucose waarde, nierfunctie en urineonderzoek op microalbuminurie en proteïnurie. 
• Overweeg erytropoëtine bij (pre-) terminale nierinsufficiëntie, waarbij een streef  Hb met een bovengrens van 6 mmol/L. Overleg in dit geval met een sikkelcel expertise centrum. 
• Nierfunctie vervangende therapie bij terminale nierinsufficiëntie.

Cardiomyopathie

• Iedere 3 jaar wordt een echo cor geadviseerd met als aandachtspunten: linker ventrikel en linker atrium dimensies en functie, dikte intraventriculaire septum, klepinsufficiënties en diastolische functie. Daarnaast wordt een  ECG (LA dilatatie, LV hypertrofie, eerste graads AV blok) en op indicatie een inspanningstest geadviseerd. 
• zie paragraaf pulmonale hypertensie (PH); postcapillaire PH. Omdat cardiomyopathie leidt tot postcapillaire PH (PAP > 25 mmHg en wedgedruk >15 mmHg) verwijzen we ten aanzien van de behandeling van cardiomyopathie naar de paragraaf PH. 

Miltsequestratie

• Acute miltsequestratie wordt gedefinieerd als een acute daling van het hemoglobine met meer dan 30% ten opzichte van het voor deze patiënt klinische stabiele Hb gehalte en een vergroting van de milt met 2 centimeter ten opzichte van het klinisch stabiele niveau. Acute miltsequestratie kent een mortaliteit van 15% en is daarmee één van de meest levensbedreigende complicaties van sikkelcelziekte. De recidiefkans van een levensbedreigende miltsequestratie is 50-80% binnen 4 maanden.
• Indien sprake is van een hypovolemische shock, start direct met vochttoediening intraveneus.  Bij ernstige anemie wordt een erytrocyten transfusie geadviseerd met een maximaal Hb gehalte niet boven het steady state Hb-gehalte. De vaak optredende trombocytopenie herstelt spontaan binnen enkele dagen. 
• Als sprake is van recidiverende miltsequestratie of van een levensbedreigende miltsequestratie wordt splenectomie geadviseerd.

Ischemisch CVA

• Bij patiënten met sikkelcelziekte die zich presenteren met een hemiparese, insulten en/of sufheid, afwijkend gedrag of hoofdpijn dient gedacht te worden aan een cerebrovasculair accident (CVA). Dit kan arterieel of veneus zijn. In de acute fase wordt een CT scan zonder contrast geadviseerd om een bloeding uit te sluiten. 
• Na de acute fase van het ischemisch CVA is de kans op een recidief ischemisch CVA tussen de 47-90%.
• Bij een acuut ischemisch CVA dient een acute erytrocytaferese/wisseltransfusie met een streef HbS <30% te gebeuren 
• Na het CVA dient tenminste 5 jaar een chronische erytrocytaferese/wisseltransfusie programma gecontinueerd te worden met een streef HbS <30%. De optimale duur van de wisseltransfusies is niet bekend. Bij het niet haalbaar zijn van erytrocytaferese/wisseltransfusie, kan hydroxycarbamide worden overwogen.  
• Ten aanzien van sinustrombose bij sikkelcelziekte is weinig literatuur beschikbaar. Deze complicatie moet gezien worden in het kader van een verhoogde tromboseneiging bij chronische hemolyse. 

Ulcus cruris

• 2.5% van de patiënten met homozygote sikkelcelziekte ontwikkelt pijnlijke, chronische ulcera aan de onderbenen tussen het 10e en het 50e levensjaar. Ulceraties zijn ongebruikelijk bij de andere genotypen. Het wordt frequenter bij mannen waargenomen. Mogelijk worden ulcera veroorzaakt door lokale ischemie en infarcering van de huid. Meestal bevinden de ulcera zich aan de mediale of laterale malleolus, zijn vaak solitair, maar multipele ulceraties zijn niet ongebruikelijk. Zij hebben vaak een hardnekkig, recidiverend karakter en zijn zeer pijnlijk, soms gecompliceerd door secundaire infecties.  
• Verwijs naar de afdeling dermatologie bij een ulcus cruris voor lokale behandeling
• Neem wondkweken af bij verdenking op infectie en sluit osteomyelitis uit met behulp van beeldvorming. 
• Gebruik Hydrea is gecontraïndiceerd bij ulcus cruris.

IJzerstapeling en chelatietherapie

• IJzerstapeling ontstaat ten gevolge van een toegenomen ijzerabsorptie en/of bloedtransfusies. Het lichaam kent geen mechanisme om overtollig ijzer te verwijderen. Een eenheid erytrocytenconcentraat bevat ± 200 mg ijzer. 
• De schade als gevolg van ijzerstapeling is vooral bekend uit literatuur betreffende thalassemie patiënten. Sikkelcel patiënten lijken een 3,5x lager risico te hebben op het ontwikkelen van orgaanschade (met name hartfalen en hypogonadisme) ten opzichte van thalassemie patiënten met dezelfde ijzerbelasting.  
• De onderzoeken die geadviseerd worden om ijzerstapeling vast te stellen zijn MRI T2* van lever en hart, ijzerparameters (ferritine, transferrine en transferrinesaturatie), leverenzymen, endocrinologische bepalingen (TSH, groeihormoon, testosteron, IGF1, FSH,LH, nuchter glucose) en een botscintigrafie. Bij patiënten die geen chronisch transfusiebeleid hebben, wordt een MRI T2* aanbevolen als > 20 top up erytrocytenconcentraten zijn gegeven. 
• Start ijzerchelatie als liver iron concentration (LIC, gemeten middels MRI T2*) >7 mg/g drooggewicht is en/of als >20 erytrocyteneenheden zijn gegeven 
• Drie medicamenten zijn beschikbaar, waarmee ontijzering kan worden bereikt: deferasirox (Exjade), deferrioxamine (Desferal) en deferiprone (Ferriprox).  
  o Eerste keus bij patiënten met sikkelcelziekte en een indicatie voor ontijzering is deferasirox 14 mg/kg. Bij transfusieafhankelijke hemochromatose wordt 14-28 mg/kg geadviseerd om een negatieve ijzerbalans te bewerkstelligen
  o Indien deferasirox niet wordt verdragen of leidt tot onacceptabele bijwerkingen, is desferrioxamine (20-40 mg/kg, 5-7 dagen per week in 8-12 uur subcutaan) de tweede keus 
  o Als laatste kan deferiprone monotherapie worden overwogen: 3dd 25mg/kg. 
  o Bij ernstige cardiale ijzerstapeling (vastgesteld op MRI T2*) kan continue intraveneuze toediening van desferrioxamine worden overwogen (5 dagen per week,  8 uur per dag). Hierbij dient bij voorkeur ook deferiprone oraal aan de behandeling te worden toegevoegd gezien het additieve effect. 

Nieuwe behandelmogelijkheden

• Anti-adhesieve therapie (oa. Crizanlizumab)
• Hemolyse-reducerende therapie (oa. Voxelotor)
• Anti-oxidatieve therapie (oa. L-glutamine)
• Gentherapie
• Haplo-identieke transplantaties

Lopende studies

Momenteel lopen er geen studies voor volwassen Hb-pathie patiënten in het LUMC.
In het HagaZiekenhuis lopen er een drietal studies. Voor vragen hieromtrent kan contact opgenomen worden met J.L. Kerkhoffs, hematoloog aldaar.

• RCT Crizanlizumab: A phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind Study to Assess Efficacy and Safety of Two Doses of Crizanlizumab versus placebo, with or without Hydroxyurea/Hydroxycarbamide Therapy, in Adolescent and Adult Sickle Cell Disease Patients with Vaso-Occlusive Crises (STAND)
• RCT IMR-SCD-301: A Phase 2b Study to Evaluate the Safety and Efficacy of IMR-687 in Subjects with Sickle Cell Disease
• RCT IMR-SCD-301: A Phase 2b Study to Evaluate the Safety and Efficacy of IMR-687 in Subjects with TDT en NTDT.