Nieuwe genetische mutatie gevonden bij verschillende vormen van erfelijke kanker

De resultaten zijn gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Nature Communications.

Het TP53-gen is cruciaal voor de productie van p53-eiwitten, die helpen bij het reguleren van celgroei en het voorkomen van tumorvorming. Eerder was al bekend dat veranderingen (mutaties) in dit gen kunnen leiden tot het Li-Fraumeni-syndroom, een ernstige erfelijke aandoening die gepaard gaat met een verhoogd risico op verschillende soorten kanker, vaak al op jonge leeftijd.

"Maar er zijn ook sommige families waar een opvallend patroon van erfelijke kanker voorkomt, zonder dat daar een duidelijke genetische oorzaak voor kon vastgesteld worden. Bij die families waren er al aanwijzingen dat er iets genetisch aan de hand moest zijn, maar welke mutatie de boosdoener was, wisten we nog niet", zegt LUMC-onderzoeker Stephanie Schubert.

'Er rust een zware belasting op families waarin de gemuteerde variant voorkomt'

Samen met haar collega’s Noel de Miranda en Tom van Wezel vond zij bij vier Nederlandse families waarvan bekend was dat die een verhoogd risico op darm-, borst- of schildklierkanker hadden, een nieuwe mutatie in een specifiek, weinig onderzochte regio van het TP53-gen. Deze regio is verantwoordelijk voor de productie van zogeheten p53β-eiwitten (uitgesproken als: p53-bèta), een subtype van het p53-eiwit.

Bij deze vier families ontdekten de onderzoekers dat er iets opvallends aan de hand was met de mutatie, namelijk dat de p53β-eiwitten langer waren. Deze verandering verstoort de functie van p53-eiwitten en verklaart mogelijk de verhoogde kans op kanker, zo bevestigde laboratoriumonderzoek in samenwerking met de Universiteit van Dundee in Schotland.

Schubert: "Dat zou betekenen dat mensen die deze mutatie hebben met 1-0 achterstaan. Daarbij is de kans op andere mutaties bij hen groter. Met als gevolg dat zij soms al op jongere leeftijd tumoren ontwikkelen. Daarmee rust er een zware belasting op families waarin de gemuteerde variant voorkomt."

Gedacht kan worden aan een preventieve screening

Deze ontdekking onderstreept het belang van een grondige analyse van alle mutaties in het TP53-gen. Het biedt nieuwe mogelijkheden voor verbeterde diagnostiek en behandeling van patiënten met een erfelijk verhoogd risico op kanker. Preventief denken de onderzoekers bijvoorbeeld aan een screening. Schubert (foto): "Zodra je weet dat iemand de mutatie heeft, kun je iemand eerder uitnodigen om naar het ziekenhuis te komen voor bepaalde onderzoeken, zodat er ingegrepen kan worden, voordat de tumor te groot is of er uitzaaiingen zijn."

Meer onderzoek is nodig om te bepalen hoe groot de kans is dat een drager van de mutatie in het TP53-gen kanker krijgt. "Die informatie kunnen we nog niet geven op basis van deze vier families."

De studie is voortgekomen uit het promotieonderzoek van Schubert, waaraan ze ruim vier jaar heeft gewerkt. De publicatie in Nature Communications noemt ze een kroon op haar werk. Het onderzoek kwam tot stand dankzij een nauwe samenwerking tussen de afdelingen Pathologie en Klinische Genetica van het LUMC, de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) en de Universiteit van Dundee, met bijdragen van diverse Nederlandse academische centra.