Slimme scheikunde ontdoet antikankermedicijn van zware bijwerkingen

Hun ontdekking gaat zo sterk in tegen het bestaande dogma dat het jaren duurde om het artikel gepubliceerd te krijgen. Het is nu te lezen in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS, vertelt promovendus Sabina van der Zanden. “Doxorubicine wordt al tientallen jaren gebruikt als chemotherapie. Er is altijd gedacht dat het kankercellen doodde door breuken te maken in DNA, maar wij hebben ontdekt dat dit ingewikkelder in elkaar zit. Het duurde best wel even voordat collega’s ons geloofden.”

Combinatie veroorzaakt bijwerkingen

De onderzoekers ontdekten al eerder dat doxorubicine op twee manieren werkt. Het maakt inderdaad breuken in het DNA, maar het veroorzaakt ook schade aan het zogeheten chromatine, een soort knikkers waar het DNA rondom geslingerd zit binnenin de celkern. Beide activiteiten kunnen leiden tot de dood van de kankercel. Nu blijkt juist dat de combinatie van deze activiteiten de veroorzaker is van de ernstige bijwerkingen, zoals hartfalen, onvruchtbaarheid en nieuwe tumoren. Die bijwerkingen zijn vaak reden om eerder te stoppen met de chemotherapie of zelfs niet eens te starten.

Variant zonder DNA-breuken

Door de structuur van het molecuul te bestuderen, kwamen de wetenschappers erachter welk deel verantwoordelijk was voor de DNA-breuken. Met die kennis, en in samenwerking met collega Dennis Wander onder leiding van Hermen Overkleeft van het Leiden Institute of Chemistry, maakten ze een variant van doxorubicine die geen DNA-breuken veroorzaakte, maar wel schade aan het chromatine. Uit experimenten met proefdieren en menselijke cellen bleek dat deze variant geen hartfalen veroorzaakt, maar nog wel tumorcellen doodde. “Het was een mooi moment om te zien dat wat we scheikundig hadden bedacht, ook echt werkt in levende cellen”, aldus Van der Zanden.

Met deze ontdekking hebben de wetenschappers dus het anti-kankereffect van doxorubicine losgekoppeld van de ernstige bijwerkingen. De volgende stap is om meer nieuwe varianten verder te testen en precies uit te zoeken welk deel van het molecuul welk effect heeft en onder welke voorwaarden. Ook gaan de onderzoekers verder met studies bij proefdieren en uiteindelijk patiënten, met als einddoel een langere behandeling mogelijk te maken.

Lees voor meer informatie het artikel ‘Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin’ in PNAS.